Un equipo de investigadores españoles ha encontrado un mecanismo que protege a las neuronas del daño provocado por el ictus o infarto cerebral o por otras enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, Parkinson o la epilepsia. Obviamente se trata de un trabajo muy importante, puesto que a partir de él cabe la posibilidad de desarrollar nuevas terapias. El trabajo, cuyas primeras autoras son Julia Pose Utrilla y Lucía García Guerra y ha sido publicado en Nature Communications y podéis leer aquí, ha sido realizado por científicos de diversos centros, entre ellos el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”, el Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”, ambos del CSIC, el Departamento de Biología (Unidad Docente Fisiología Animal), de la UAM y varios centros más, tanto españoles como extranjeros.

Vamos a ver en qué consiste y por qué es un trabajo importante.

DAÑO NEURONAL: EXCITOTOXICIDAD

La mayoría de nosotros hemos oído hablar del ictus o infarto cerebral, de la epilepsia o enfermedades tan presentes hoy en día como el Alzheimer, el Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o la esclerosis múltiple. Son todas ellas enfermedades diferentes pero que comparten algunas cosas comunes. Así, en todas se da un daño neuronal, que es lo realmente importante para el paciente. Este daño neuronal, o neurodegeneración, comparte un mecanismo común a todas estas enfermedades, que es la exocitotoxicidad, también presente en el envejecimiento.

Esta palabra tan complicada, excitotoxicidad, se define como la muerte de las neuronas producida por una liberación masiva de un neurotransmisor, el glutamato. Un neurotransmisor es una sustancia química producida por una célula nerviosa que actúa sobre el funcionamiento de otra célula. Simplificando mucho podríamos decir que son las sustancias que actúan como mensajeros entre las neuronas, que transportan información de una neurona a otra. Cuando una neurona vierte un neurotransmisor como el glutamato en el hueco que hay entre ella y otra neurona, este mediador químico se une a receptores específicos de la superficie de la otra. Esto provoca que el funcionamiento de esta segunda neurona cambie de alguna manera.

El glutamato es un neurotransmisor excitatorio. Cuando hay mucho y se sobreactivan los receptores, que es lo que pasa en la excitotoxicidad, se produce una entrada excesiva de calcio a la célula. Sin entrar en más detalles, simplemente decir que esto provoca un auténtico desastre en la neurona, con acumulación de especies reactivas de oxígeno (productos tóxicos) y fallo en múltiples funciones que finalmente acaba con la muerte de la célula.

Sin embargo, hasta ahora no se sabía el mecanismo por el cual la excitotoxicidad induce estrés oxidativo (proceso de deterioro celular provocado por moléculas derivadas del oxígeno) y acaba provocando la muerte de las neuronas. El trabajo de estos científicos ha venido a aportar luz sobre por qué y cómo las neuronas mueren en estas enfermedades y cómo se podrían proteger.

PROTECCIÓN FRENTE AL DAÑO

Las neuronas son células muy sensibles al estrés oxidativo, por lo que han de hacer frente a los daños que pueden provocar las especies reactivas de oxígeno (ROS) que se producen de manera natural en el funcionamiento normal celular. Poseen, por tanto, mecanismos de resistencia, de defensa, que les permiten sobrevivir y continuar funcionando a lo largo de la vida del organismo. Sin embargo, estos mecanismos no funcionan correctamente en cerebros que han sufrido daños agudos, traumas o infartos, o pierden poco a poco su efectividad en enfermedades como el Alzheimer.

En este trabajo, los autores han observado que la excitotoxicidad provoca la inactivación de la proteína kinasa D1 (PKD1) lo cual causa a su vez que se “apague” la vía de protección antioxidante de las neuronas. Es decir, las neuronas quedan desprotegidas frente al estrés oxidativo, lo cual hace que mueran. Por el contrario, si se “fabrica” una PKD1 mutante que esté siempre activa, la vía de protección antioxidante está siempre activa y se logra un efecto de neuroprotección frente a la exocitotocidad. Imaginad la capota de un coche descapotable. Sería lo que nos protege de la lluvia y el equivalente a lo que protege a las neuronas de los ROS. Si por lo que sea no funciona el botón de poner la capota (que sería PKD1), no podemos ponerla y estaremos desprotegidos frente a la lluvia. Además, podríamos construir un mecanismo que hiciera que el botón, la PKD1 estuviera siempre pulsado, con lo que la capota estaría siempre puesta y estaríamos siempre protegidos. Antes de este trabajo solo sabíamos que después de un golpe (un ictus en el caso de las neuronas, por ejemplo), no había manera de poner la capota, pero no sabíamos qué era lo que fallaba. Este trabajo nos explica que lo que falla es el botón, la PKD1 (y además nos dice cómo funciona el botón, pero eso es demasiado complicado para explicarlo en este post).

POSIBLES PROBLEMAS

Como afirma la directora del trabajo, Teresa Iglesias, directora del grupo Nuevas Dianas en Neurodegeneración y Neuroprotección en CIBERNED y en el Instituto de Investigaciones Biomédicas «Alberto Sols» de Madrid, «es necesaria la cautela. Los fármacos y terapias dirigidas a proteger o potenciar el efecto neuroprotector de la PKD deberán ser altamente selectivos para evitar estimular la supervivencia no deseada de otro tipo de células».

Esta cautela se debe a que la proteína PKD1 está también presente y activa en células tumorales, en las que se ha visto que favorece su crecimiento desmedido. Por eso, hay que tener cuidado a la hora de diseñar fármacos. Así, fármacos que inhiban la proteína podrían ser eficaces en tratamientos antitumorales pero provocar a la vez un deterioro neuronal. Y al revés. Fármacos eficaces para proteger a las neuronas activando PKD1 podrían favorecer el crecimiento tumoral.

En cualquier caso, se trata de un importante avance al que deberemos seguir atentos.