El nombre CAR T es el acrónimo del inglés Chimeric Antigen Receptor T-Cell. Se trata de un tipo de inmunoterapia antitumoral en los que los linfocitos T del paciente se manipulan genéticamente para que expresen un receptor con capacidad de reconocer una molécula en la membrana celular del tumor y actúe contra él

¿A que no habéis entendido casi nada? Pues ahora vamos a intentar explicarlo de una manera más sencilla.

¿QUÉ ES LA INMUNOTERAPIA?

La primera palabra que puede resultarnos complicada es “inmunoterapia”. Inmunoterapia no es más que tratar enfermedades a través de algún componente del sistema inmunitario. Esta definición amplia incluye, por ejemplo, a las vacunas. Recordemos que el sistema inmunitario no es sino el conjunto de mecanismos de defensa  del organismo, que se basan en identificar aquello que es extraño al organismo y atacarlo (aquí tenéis una buena aproximación a las bases de la inmunología).

Hoy en día se habla mucho de inmunoterapia en relación al cáncer. En ese contexto, estaríamos hablando de tratar el cáncer empleando para ello componentes del sistema inmune y se basa en que las células del sistema inmune (y los anticuerpos) pueden reconocer y destruir las células tumorales. Pero la inmunoterapia no solo se emplea para el tratamiento del cáncer, sino también en enfermedades inflamatorias como el lupus, en diabetes, celíacos, trasplantes…

La inmunoterapia se suele clasificar en inmunoterapia activa y pasiva:

  • Activa es cuando provocamos una respuesta inmunitaria del paciente. Un ejemplo muy claro serían nuevamente las vacunas: administramos un antígeno (sustancia extraña al organismo), en ocasiones con coadyuvantes (sustancias que incorporados al antígeno o inyectados simultáneamente con él, hacen más efectiva la respuesta inmune), que provoca que nuestro sistema inmunitario reaccione y se genere inmunidad. Otro ejemplo menos conocido es el uso de células dendríticas para el tratamiento del cáncer de próstata.
  • Pasiva consiste en introducir en el organismo un elemento del sistema inmune. Es decir, en la activa provocamos que sea el propio organismo el que reaccione con sus armas, en la pasiva les damos las armas desde fuera. Aquí por ejemplo estaría el uso de anticuerpos monoclonales (ya habituales en la práctica clínica), pero también el empleo de linfocitos T, que es de lo que trata la terapia CAR T. Los linfocitos T son un tipo de leucocitos, glóbulos blancos, que matan células infectadas o cancerosas y estimulan a otras células del sistema inmune por medio de señales químicas llamadas citoquinas.

¿MANIPULACIÓN GENÉTICA DE LINFOCITOS T?

Vale, ya sabemos lo que es inmunoterapia. Vamos con la segunda parte de la definición de la terapia CAR T. Es una inmunoterapia en la que los linfocitos T del paciente se manipulan genéticamente.

Esto significa que se cogen linfocitos T del paciente (se llaman linfocitos T autólogos), y se introduce en ellos material genético (ADN) que codifica, que lleva la información para el receptor del antígeno que queremos que identifique. Es decir, nosotros queremos que estos linfocitos T maten a las células del tumor, pero solo a ellas. Para eso, buscamos alguna molécula que esté en la superficie de estas células tumorales y solo en ellas. Esa molécula es el antígeno, lo que va a reconocer el linfocito T con su receptor. Se les denomina receptores antigénicos quiméricos porque estos receptores son moléculas sintéticas que no existen de manera natural. Básicamente estamos fabricando misiles teledirigidos que tienen por objetivo las células tumorales.

CAR T

Linfocito T. Fuente: National Institute of Health.

Esto se llama ingeniería celular: a partir de células de un paciente, hacemos las modificaciones deseadas para que tengan una característica que nos interese. Estas células las volveremos a meter en el organismo del paciente para que actúen como verdaderos “fármacos vivientes”, en palabras del Dr. Renier J. Brentjens, del  Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York, uno de los pioneros en la investigación con la terapia CAR T.

El término CAR T y los primeros experimentos para elaborar estas células se los debemos al inmunólogo israelí Zelig Eshhar, allá por los años 80. Otro de los nombres importantes en esta terapia es Carl June, investigador de la Universidad de Pennsylvania y uno de los líderes en el desarrollo de esta tecnología.

Aquí tenéis un vídeo corto sobre cómo funciona esta terapia.

¿CÓMO SE HACE?

Vamos a dividir el proceso en varias fases.

  1. Elección del antígeno y expresión del receptor quimérico. Lo primero de todo es seleccionar el antígeno, es decir, el objetivo al que queremos ataquen los linfocitos T. Buscamos moléculas que sean específicas del tumor. La especificidad completa es generalmente difícil de conseguir, por lo que habrá que valorar qué efectos indeseados podría tener un determinado antígeno. Como siempre, en medicina, se valora el binomio riesgo/beneficio.

En los CAR Ts de primera generación la información que se iba a introducir posteriormente en el linfocito T era ADN que codificaba para un anticuerpo de cadena sencilla que reconocía un antígeno tumoral (scFv). Este anticuerpo se unía directamente con el dominio de señalización del receptor de células T, es decir, con la parte que está dentro de la célula. Sin embargo, no se lograba una respuesta clínica correcta. Los linfocitos T con el receptor quimérico no se multiplicaban al ser reintroducidos en el paciente.

Surgieron entonces los CAR Ts de segunda y tercera generación, donde una segunda señal coestimuladora aumenta la proliferación y la supervivencia de estos linfocitos en el organismo (ver imagen). Estas moléculas pueden ser variadas; así, las más comunes son CD28, CD137, CD244…

car t

Una vez diseñado el receptor quimérico del linfocito T tenemos que introducir la información genética en el mismo, para que éste fabrique estos nuevos receptores.  Hay varias técnicas para hacer esto y explicarlas daría para un capítulo de un libro de texto, pero quedémonos con que se puede hacer de varias maneras: empleando virus como si fueran lanzaderas que llevan ese ADN al interior de los linfocitos T que le hemos sacado al paciente, aplicando descargas eléctricas a esos linfocitos para que se creen poros en su superficie y por ahí podamos introducir el material genético…

  1. Expansión. Una vez que se ha producido la manipulación genética de los linfocitos T del paciente se expanden, se multiplican en el laboratorio hasta tener cientos de millones de estos linfocitos T ya con el receptor quimérico.
  2. Reintroducción de los linfocitos T. El último paso es la infusión de las células CAR T en el paciente. Generalmente antes se le somete a una “depleción linfocitaria” por quimioterapia, es decir, se eliminan los linfocitos T que tiene en su organismo. Si todo va bien, los linfocitos T con el receptor quimérico se multiplicarán en el cuerpo del paciente, reconocerán gracias al receptor que hemos fabricado a las células tumorales y las matarán. Y no solo eso, se perpetuarán dentro del individuo y se quedarán patrullando a modo de centinelas por si alguna vez existe otra célula tumoral sobre la cual actuar.
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Imagen del artículo Making Better Chimeric Antigen Receptors for Adoptive T-cell Therapy. Marcela V. Maus and Carl H. June. Clinical Cancer Research April 2016

¿FUNCIONA? ¿SE USA YA?

A finales de agosto de 2017 la FDA americana aprobó Kymriah, también llamado tisagenlecleucel, del laboratorio Novartis, una terapia CAR T para la leucemia linfoblástica aguda pediátrica. En octubre de 2017 la FDA aprobó otra terapia CAR T, Yescarta (axicabtagene ciloleucel), en este caso de la empresa Kite Pharma, recientemente adquirida por Gilead Sciences. En este caso es para el tratamiento del linfoma Non-Hodgkin de células B agresivo. Son las dos primeras terapias CAR T aprobadas, pero hay más a la espera. Es decir, no estamos hablando de algo puramente experimental, sino que CAR T ya ha llegado a la clínica, a los pacientes “reales”.

En un ensayo clínico realizado en 63 pacientes con Kymriah, el 83% presentaron remisión de la enfermedad a los 3 meses y el 64% seguían presentando remisión de la enfermedad un año tras el tratamiento. Es importante saber además que se trataba de pacientes que se denominan “refractarios”, es decir, que no respondían a la quimioterapia. En el último ensayo realizado con Yescarta, de 101 pacientes, el 36% obtuvieron una respuesta completa tras seis meses. Es decir, el cáncer había desaparecido.

Existen ensayos con otros CAR Ts en los que se han logrado respuestas antitumorales de más del 90%, y, lo que es casi más importante, en algunos casos la respuesta es duradera. Y ya existen pacientes adultos y pediátricos que 4 años más tarde ya no tienen la leucemia.

 ¿TIENE EFECTOS SECUNDARIOS?

Prácticamente no existe ninguna terapia que sea totalmente inocua, sin ningún efecto secundario en ningún paciente. Así que la respuesta es sí, tiene efectos secundarios, como cualquier terapia. Los más frecuentes o importantes son:

  1. Síndrome de liberación de citoquinas (CRS). Es muy frecuente, de hecho en el ensayo clínico de Novartis se ha dado en un 78% de los pacientes. Es el resultado de la activación de células T, por lo que su presencia en realidad indica una respuesta positiva a la terapia. Lo que sucede es que grandes cantidades de citoquinas son producidas por el sistema inmune al estar muy activado. Esto puede provocar fiebre alta, hipotensión o mala oxigenación pulmonar. La aparición de estos síntomas es generalmente dentro de la primera semana de tratamiento y generalmente son reversibles. Es frecuente usar el fármaco tocilizumab para tratar este efecto secundario. Es un anticuerpo monoclonal que se une e inactiva a la IL-6, que está aumentada hasta mil veces en este síndrome. Habitualmente se emplea para la artritis reumatoide.
  2. Aplasia de células B. En leucemias de célula B los CAR Ts se dirigen contra estas células B, lo cual puede conducir a este efecto secundario: destrucción no solo de las células B cancerosas, sino también de las células B normales. Provoca una cierta indefensión frente a infecciones. Para prevenirlas se administran inmunoglobulinas por vía intravenosa.
  3. Síndrome de lisis tumoral (TLS). Son complicaciones metabólicas derivadas de la ruptura de las células con el inicio del tratamiento.
  4. Edema cerebral. En mayo de 2007 Kite informó de la muerte de una persona en el transcurso de un ensayo clínico por esta causa. Y otra empresa, Juno Therapeutics, también ha notificado el fallecimiento de cinco pacientes por la misma causa. No se sabe bien por qué se provoca este grave efecto secundario.

FUTURO Y RETOS

Actualmente ya se está trabajando en los CAR Ts de cuarta generación. Básicamente se investiga para lograr una mayor especificidad y una respuesta antitumoral aún más potente. Por otra parte, también se está buscando modular la respuesta en el tiempo, para evitar que haya un exceso de estos linfocitos T modificados en el organismo cuando ya han cumplido su función. Para ello se está intentando incorporar genes suicidas a los linfocitos para que se puedan eliminar si es necesario.

También se está investigando el uso de células T modificadas procedentes de donantes diferentes al paciente a tratar.

Uno de los principales retos es trasladar el éxito de que tienen los CAR Ts en neoplasias de la sangre a tumores sólidos. También será esencial controlar sus efectos. Y, por último y como sucede en todo este tipo de terapias novedosas, un aspecto económico-social: cómo lograr que esta terapia sea una opción para cualquier paciente, independientemente de su capacidad económica y de su situación geográfica.

 Fuentes y más información:

www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells

http://grupoeetph.com/content/uploads/2016/11/Introduccio%CC%81n-a-la-Terapia-CART-Creado-por-Carmen-Albo.pdf

www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/42462/title/The-CAR-T-Cell-Race/

www.mskcc.org/cancer-care/diagnosis-treatment/cancer-treatments/immunotherapy/car-cell-therapy

La historia de la implicación de Carl June en esta tecnología merece ser contada como un capítulo aparte. Al inicio de su carrera, Carl June buscaba desarrollar una técnica que activase la función inmune en pacientes con el virus del SIDA modificando sus linfocitos T e induciendo su proliferación (crecimiento y multiplicación) en el laboratorio. Aunque él y su compañero desarrollarían más tarde esta técnica para hacer ingeniería celular con los linfocitos T para atacar a la leucemia, June podía haber continuado centrándose exclusivamente en la ciencia básica. Pero en 1996 a su esposa de 41 años le diagnosticaron un cáncer de ovario. June intentó sin éxito que una empresa farmacéutica le proporcionara las herramientas que necesitaba para probar la inmunoterapia. Cuando su mujer falleció en 2001, June decidió aplicar la perspectiva inmunológica, por entonces aún emergente, al desarrollo de la terapia frente al cáncer, creando incluso para ello una infraestructura biotecnológica en el estricto mundo académico. Tras muchísimas dificultades en 2008 logro tratar por primera vez a tres pacientes, de manera experimental, con una terapia CAR T, teniendo éxito en dos de ellos. No fue hasta 2010, cuando el tratamiento con CAR T de la niña de cinco años Emily Whitehead, con una lecucemia linfoblástica aguda muy agresiva, logró salvarle la vida, cuando se empezó a tomar en serio a nivel global esta terapia.