Muchas de las enfermedades que afectan hoy en día a los seres humanos tienen una base genética. Esto significa que existe una mutación, o un conjunto de mutaciones, en el ADN de una persona que causan la enfermedad, o aumentan el riesgo de padecerla. En la mayoría de los casos, estas mutaciones afectan a la proteína codificada en el gen en el que se encuentran. Así pues, el primer paso para encontrar una cura a dichas enfermedades es encontrar la mutación o mutaciones que la producen. Hasta hace poco, la técnica utilizada para descubrir estas mutaciones eran los estudios de asociación genética. Estos estudios se basaban en secuenciar el ADN de un gen sospechoso de estar implicado en la enfermedad, en personas enfermas y personas sanas, e intentar encontrar qué mutación aparecía más frecuentemente entre las personas enfermas. Estos estudios de asociación se podían ampliar para incluir más de un gen sospechoso, aumentando la posibilidad de dar con la mutación culpable de la enfermedad. Algo muy deseable en estos estudios era incluir personas enfermas y sanas de una misma familia, puesto que el número de diferencias en el ADN entre familiares es menor que entre personas no emparentadas, aumentando la probabilidad de detectar la mutación causante.

Usando estos estudios de asociación genética con genes candidatos se han identificado los genes (y las mutaciones dentro de esos genes) causantes de diversas enfermedades. Sin embargo, este tipo de estudios tiene sus limitaciones, como por ejemplo la identificación de los genes candidatos a estudiar, lo cual requiere de un montón de experimentos previos para tener al menos la sospecha de que el gen que vamos a analizar puede estar implicado en la enfermedad. Además, este tipo de estudios de asociación sólo permiten identificar mutaciones ligadas a un gen concreto.

Esta asunción de que las enfermedades genéticas están causadas por un gen (o unos pocos genes), fue uno de los incentivos que promovieron el proyecto genoma humano. Cuando se hizo el anuncio oficial de que se había completado el primer borrador del genoma humano, allá por el año 2000, los científicos tenían la esperanza de poder descubrir los genes causantes de la gran mayoría de las enfermedades. Sin embargo, después de varios años y muchos estudios de asociación, se encontró que muchas de las enfermedades con base genética no son debidas a una mutación en un gen concreto, sino que están causadas por la combinación de muchas mutaciones en un gran número de genes que forman parte de redes reguladoras complejas. Aún así, cabe decir que desde la publicación del genoma humano, se han descubierto un buen número de mutaciones causantes de enfermedades usando los estudios de asociación con genes candidatos.

estudio genético

La llegada de las Técnicas de Secuenciación de Nueva Generación (en inglés NGS: Next-Generation Sequencing) en los últimos años, ha permitido que secuenciar un genoma ya no sea un proceso tan costoso en tiempo y dinero. Gracias a esto, hemos podido pasar de los estudios de asociación de genes candidatos a los estudios de asociación de todo el genoma, conocidos como GWAS (por sus siglas en inglés, Genome-Wide Association Studies). Los GWAS presentan la ventaja de que no hace falta tener un gen candidato, es decir, no se requiere una hipótesis previa de asociación entre un gen y una enfermedad. Por tanto, los GWAS, como su propio nombre indica son estudios en los que se examinan todas las mutaciones presentes en el genoma, aumentando la probabilidad de encontrar el gen, o los genes, causantes de una determinada enfermedad. Un ejemplo rápido: vamos a suponer que queremos encontrar el gen causante de una determinada enfermedad. Lo primero que tenemos que hacer es reclutar a gente con esa enfermedad (los llamados casos) y gente sana (los llamados controles). Luego secuenciamos el genoma de todos ellos, y finalmente hacemos el análisis estadístico, haciendo un test de asociación entre cada mutación y la enfermedad.

Hay muchos tipos de métodos estadísticos para analizar los datos en un GWAS. En el caso de los estudios de casos y controles (como el ejemplo descrito arriba), el test más sencillo es un simple Chí-cuadrado para comparar la frecuencia de la mutación entre casos y controles. Así, se analiza cada mutación por separado, y si la frecuencia de una mutación es significativamente más alta en los casos que en los controles, quiere decir que esa mutación está asociada a la enfermedad.

A pesar de que los GWAS representan una ventaja enorme frente a los estudios de asociación basados en genes candidatos, también tienen un cierto número de limitaciones.

Una de las mayores limitaciones es lo que se conoce en estadística como el problema de los tests múltiples. En un GWAS se calcula un test estadístico para cada mutación, y el número de mutaciones a analizar suele ser de varios millones. Esto hace que la probabilidad de encontrar falsos positivos (es decir, mutaciones que no están realmente asociadas a la enfermedad, aunque el resultado de test estadístico nos diga que sí) sea muy alta. Para disminuir la probabilidad de encontrar falsos positivos, se requiere de un número enorme de individuos en el estudio, es decir, tenemos que incluir muchos casos y controles. Afortunadamente, gracias al abaratamiento de los costes de secuenciación con las técnicas NGS, hoy en día se realizan GWAS con miles de sujetos, lo cual ha permitido que en los últimos 3-4 años se hayan descubierto más mutaciones y genes asociados a enfermedades que en las últimos 3 ó 4 décadas.

Por suerte para nosotros (i.e. los científicos), las cosas son en realidad mucho más complejas de lo que se creía hasta hace poco. Digo por suerte porque si no lo fueran, no tendríamos trabajo. Hoy día se sabe que las mutaciones en el ADN no son las únicas causantes de enfermedades, y que hay otras muchas modificaciones del material genético que también pueden tener un efecto importante. El estudio de estas modificaciones del ADN que no son debidas a cambios en la secuencia de bases se llama Epigenética, y probablemente será el objeto de mi próximo articulo en este blog. ¡Permaneced atentos!