Autor: María Arechederra, PhD. Aix Marseille Univ., CNRS, Instituto de Biología del Desarrollo de Marsella (IBDM); Parc Scientifique de Luminy, 13009, Marseille, Francia.
Email: maria.arechederra-calderon@univ-amu.fr

ALGUNAS COSAS SOBRE EL CÁNCER DE HÍGADO:

El cáncer de hígado es uno de los cánceres más importantes. No en vano es el sexto cáncer más diagnosticado y la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo. Se presenta a nivel mundial, pero su inciden­cia tiene variaciones geográficas, siendo más frecuente en los países asiáticos y el África subsahariana. En España se diagnostican más de 3.000 casos anuales. Además, mientras que en los últimos años muchos tipos de cáncer han visto disminuida su incidencia y su mortalidad, con el cáncer de hígado pasa lo contrario, están aumentando.

Hay varios tipos de cáncer de hígado, pero el más frecuente y el que es objeto de este estudio es el carcinoma hepatocelular (CHC). A su vez, hay varios subtipos de CHC, dependiendo de sus características moleculares y clínicas, pero a día de hoy no existe una clasificación claramente definida. Los principales factores de riesgo para su desarrollo son bien conocidos e incluyen infección por el virus de la hepatitis B y C, la ingesta de alcohol y la enfermedad de hígado graso no alcohólico. Su pronóstico depende de su estadio, del daño en la función hepática y la presencia o no de cirrosis hepática. Sin embargo, en la mayoría de los casos se diagnostica en etapas avanzadas, y los pacientes tienen una supervivencia muy corta, que a veces no supera el año.

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¿CUÁL ES NUESTRO OBJETIVO?

Teniendo en cuenta esto, en nuestro laboratorio nos planteamos generar un modelo de ratón de CHC, para comprender el origen del cáncer de hígado y las diferentes etapas de su desarrollo, y también para intentar identificar nuevas dianas moleculares a partir de las que desarrollar terapias para pacientes humanos.

¿Y CÓMO HEMOS HECHO ESTO?

En primer lugar generamos ratones transgénicos con una característica especial. Se trata de ratones que tienen un poco más de una proteína llamada Met. Esta proteína es un receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, las células del hígado. Es decir, su función está relacionada con que las células del hígado crezcan y proliferen de manera adecuada.  Estos ratones transgénicos de nuestro laboratorio eran “normales”, pero cuando se hacían mayores, el 80% de ellos, desarrollaban CHC. Esto quiere decir que, un aumento de ¡sólo 3 veces! en la cantidad de proteína Met es suficiente para que se formen tumores espontáneos en el hígado, además, en su  forma más agresiva, el CHC.

Muy bien. Pero ¿estos tumores que aparecen en el hígado de nuestros ratones se parecen a los tumores que tienen en el hígado algunos pacientes humanos? Si fuera así los podríamos utilizar para avanzar en el conocimiento de este tipo de cáncer. Para saber esto lo que hicimos fue analizar en los tumores de los ratones si había una alteración en los niveles de expresión de 96 genes que normalmente se utilizan en clínica para identificar pacientes con CHC. Así descubrimos que nuestros ratones se corresponden a un subtipo específico de pacientes. En este punto es importante recalcar que no todos los CHC son iguales. Hay subgrupos de tumores con características moleculares y clínicas diferentes.

A continuación, comparamos los hígados sanos con los tumores e identificamos varias proteínas que estaban alteradas en los tumores. Las más llamativas fueron dos proteínas llamadas Mek y Bcl-XL que estaban presentes en mayor cantidad en los tumores que en los hígados sanos. Comprobamos entonces que si disminuíamos, a la vez, el nivel de ambas utilizando una combinación de dos drogas ya comercializadas anteriormente, no solo impedíamos el crecimiento de los tumores, sino que también reducíamos su tamaño. Lo que es más importante, es que estas dos proteínas también se encuentran aumentadas en un grupo de pacientes con CHC, que podrían potencialmente beneficiarse de nuestro descubrimiento.

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EN CONCLUSIÓN…

Las células de hígado son sensibles a un pequeño cambio en los niveles de la proteína Met, ya que su ligero aumento es suficiente para desencadenar la formación de un tumor. Más interesante aún, hemos identificado una combinación de medicamentos como posible terapia para un grupo de pacientes de CHC. Este estudio da una muestra de cómo el trabajo con animales de experimentación, coordinado con datos procedentes de muestras humanas pueden tener una aplicación clínica futura. Pese a lo importante de los hallazgos, para llegar a tener una terapia clínica siempre es necesario realizar estudios adicionales y ensayos clínicos.

Agradecimientos: Este trabajo se ha realizado en colaboración con los equipos de Jessica Zucman-Rossi (Fondation Jean Dausset, París, Francia) y Massimo Roncalli (Universidad de Milán, Italia) y ha sido financiado por Institut National du Cancer (INCa), Fondation de France (FdF), Association pour la Recherche contre le Cancer (ARC), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), la Fondation Bettencourt-Schueller y la Associazione Italiana Ricerca Cancro.

Artículo completo: A Phosphokinome-based screen uncovers new drug synergies for cancer driven by liver-specific gain of non-oncogenic RTKs. Hepatology. 2017.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.29304/abstract